CAR-T, una nuova frontiera per la cura dei linfomi.

Una nuova speranza contro i tumori del tessuto linfatico giunge dalle “CAR-T”, terapie cellulari che rientrano tra i cosiddetti trattamenti avanzati, in grado di offrire opportunità innovative di cura dei linfomi. L’acronimo inglese “Chimeric Antigen Receptor T cell therapies” si traduce con “Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene” e indica l’utilizzo di una preparazione di cellule o tessuti del paziente manipolati in laboratorio.

I linfociti T del paziente vengono, infatti, prelevati attraverso una procedura di raccolta delle cellule (linfocitoafaresi) e successivamente vengono geneticamente modificati in laboratorio (ingegnerizzati) in modo da essere resi più capaci a riconoscere le cellule tumorali. 
Quando questi linfociti geneticamente modificati vengono reinfusi nel paziente tramite un’infusione in vena, entrano nel circolo sanguigno, riconoscono le cellule tumorali e le combattono attivando una risposta del sistema immunitario contro la malattia.  

Nell’ambito dei linfomi, le CAR-T, che hanno ottenuto l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) nell’Unione Europea, sono indicate per il trattamento del linfoma a grandi cellule B e del linfoma primitivo del mediastino dell’adulto recidivato o refrattario ad almeno due linee di terapia, cioè nei casi in cui non ci sono possibilità terapeutiche efficaci con la chemioterapia standard e/o con la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto.  

Negli studi clinici avente per oggetto questi linfomi si è osservato che: 

• il 40-47% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T ha ottenuto una remissione completa del linfoma;
• il 65% dei pazienti che ha ottenuto una remissione completa era ancora libero da malattia a distanza di 12 mesi dall’infusione;
• il 50-60% dei pazienti che ha ricevuto la terapia CAR-T era ancora in vita a un anno dal trattamento.

Prima dell’infusione delle CAR-T, il paziente è sottoposto a una chemioterapia che serve a preparare l’organismo a ricevere le cellule. Dopo due giorni di pausa, le CAR-T vengono infuse nel paziente, con un procedimento rapido, simile a una trasfusione di sangue, dopo adeguato scongelamento. 
Dopo l’infusione il paziente rimane ricoverato per circa dieci giorni e viene costantemente monitorato per controllare l’insorgenza di eventuali effetti collaterali.  

Gli eventi avversi, anche gravi, che possono insorgere sono: 

• sindrome da rilascio di citochine (CRS): è caratterizzata dalla possibile comparsa di febbre, abbassamento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca, brividi e riduzione dell’ossigeno nel sangue ed è dovuta all’intensa risposta infiammatoria che si sviluppa in seguito all’attivazione delle cellule CAR-T nell’organismo. È stata osservata in una percentuale variabile tra il 58% e il 93% dei pazienti e, nella maggior parte dei casi, si manifesta entro 7-14 giorni dalla somministrazione della terapia. Il 12-47% dei pazienti ha presentato una CRS grave, che in alcuni casi ha richiesto il ricovero in terapia intensiva, e in rari casi è risultata fatale. In caso di CRS grave sono somministrati farmaci specifici per ridurre i livelli di sostanze infiammatorie in circolo;  

• reazioni avverse neurologiche: le più comuni osservate sono grave alterazione dello stato di coscienza (encefalopatia), tremore, incapacità di esprimersi o di comprendere informazioni scritte o verbali (afasia), delirio. Nella maggior parte dei casi si presentano entro le 8 settimane successive alla somministrazione della terapia CAR-T, in una percentuale variabile tra il 21% e il 65% dei pazienti. La durata media di queste alterazioni è stata di 14 giorni, con scomparsa completa dei sintomi nel 98% dei pazienti. Il 13-31% dei pazienti ha presentato reazioni avverse neurologiche gravi (potenzialmente letali).  

• riduzione dei linfociti B e degli anticorpi e citopenia (abbassamento globuli bianchi, globuli rossi e piastrine): l’utilizzo delle terapie CAR-T comporta, insieme alle cellule tumorali, anche la distruzione dei linfociti B (cellule del sistema immunitario responsabili della produzione di anticorpi), con riduzione del livello di anticorpi nel sangue riscontrabile nel 14-47% dei pazienti trattati. In alcuni casi, per raggiungere una concentrazione normale di anticorpi e ridurre il rischio infettivo, è stato necessario sottoporre i pazienti a infusioni periodiche di immunoglobuline umane (anticorpi); nei casi con diminuzione dei globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, anche a lungo termine, può essere necessario l’utilizzo di fattori di crescita e trasfusioni.  

Un processo delicato e complesso

Poichè il processo per la produzione e somministrazione delle CAR-T è molto complesso e necessita di un team formato per il trattamento e il monitoraggio dei pazienti, tale terapia può essere fatta solo in centri specializzati in ematologia e onco-ematologia in possesso di specifici requisiti organizzativi e infrastrutturali.
I centri in cui si possono e potranno effettuare le infusioni di CAR-T sono identificati da AIFA e dalle Regioni e possiedono tutte le autorizzazioni previste per legge.  Sono tuttora in corso studi clinici per l’utilizzo di diversi prodotti CAR-T con applicazione anche in altri tipi di linfoma.